Obstakels op signaalroutes

Sinds de eeuwwisseling zijn ze aan een opmars bezig: de tyrosinekinaseremmers, geneesmiddelen tegen kanker, waarvan de werkzame stof eindigt op –(i)nib. Over de werking van deze middelen schreef ik een artikel dat gepubliceerd is in Hematon Magazine, voor patiënten met bloed- of lymfklierkanker. Pittige materie, maar voor anderen wellicht toch interessant. Daarom staat dit artikel (enigszins ingekort) ook hier op mijn website.

In 1960 zagen patholoog Peter Nowell en kankeronderzoeker David Hungerford onder de microscoop in de kankercellen van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) een afwijkend chromosoom. Dit chromosoom zat niet in gezonde witte bloedcellen of in andere lichaamscellen. Het afwijkende chromosoom werd later genoemd naar de stad waar het was ontdekt: Philadelphia. Voor het eerst was er op genetisch niveau een link met kanker gevonden.

De ontdekkers van het Philadelphiachromosoom. Links Peter Nowell, rechts David Hungerford

Pas veel later, in 1973, ontrafelde Janet Rowley van de universiteit van Chicago hoe dit rare chromosoom in elkaar zit. Het bestaat uit een stukje van chromosoom 22 en een stukje van chromosoom 9. Waar de twee stukjes elkaar raken is een ziekmakend gen gevormd. Nederlandse onderzoekers speelden in de jaren tachtig een belangrijke rol bij de ontdekking van de functie van dit gen. Het codeert voor een overactief eiwit, dat de leukemiecellen aanspoort om zich ongeremd te delen.

Je krijgt het Philadelphiachromosoom niet bij je geboorte mee. Het ontstaat gedurende het leven door onbekende oorzaak in één stamcel. Omdat deze cel en zijn dochtercellen zich veel sneller vermeerderen dan gezonde cellen, verdringen ze de andere cellen in het bloed.

Toen eenmaal bekend was welk eiwit CML veroorzaakt, lag een mogelijke volgende stap voor de hand: ga op zoek naar een medicijn, dat in staat is om deze onruststoker uit te schakelen, zodat normale cellen weer de overhand krijgen. Dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan. Het eiwit in kwestie is een kinase, waarvan er in het menselijk lichaam meer dan vijfhonderd vlijtig in de weer zijn; elk met hun eigen, doorgaans nuttige, functie in de cel. Kinases maken deel uit van de chemische routes, waarlangs de signalen lopen, die de cel ertoe aanzetten om te groeien of te krimpen, om te bewegen, stil te staan of dood te gaan. De belangrijkste groep binnen de kinases zijn de tyrosinekinases. Ook het kinase dat CML veroorzaakt is een tyrosinekinase, maar dan wel één die niet in het lichaam thuis hoort en schadelijk is.

De zoektocht naar een medicijn dat het schadelijke CML-kinase blokkeert, en zo de versnelde celdeling, was niet eenvoudig. Er gingen meerdere jaren overheen, voordat de farmaceutische industrie samen met CML-specialisten een middel had gevonden, dat niet alleen in het lab werkzaam was, maar zich ook handhaafde in dierproeven. Het testen van dit middel bij mensen op effect en veiligheid kostte opnieuw veel tijd. Gelukkig was de zoektocht uiteindelijk succesvol. In 2001 kwam Glivec op de markt, met als werkzame stof de eerste kinaseremmer: imatinib. Sinds de komst van Glivec is de prognose van CML radicaal omgeslagen. De levensverwachting van drie tot zes jaar is veranderd in een te verwachten normale levensduur. Glivec is eveneens werkzaam gebleken bij andere leukemieën, mits bij de betrokken patiënten het Philadelphiachromosoom aanwezig is; en bovendien bij enkele andere vormen van kanker.

Een behandeling met een kinaseremmer is een zogenaamde doelgerichte therapie. Zo’n therapie grijpt aan op een of meer processen die binnen de kankercel uit de pas lopen. In tegenstelling tot chemotherapie laat een doelgerichte therapie gezonde cellen ongemoeid, althans, dat is de bedoeling. Kinaseremmers zijn dan ook veel minder schadelijk voor het lichaam dan chemo’s. Een tweede voordeel is dat ze als pil of capsule beschikbaar zijn. De patiënt hoeft voor de behandeling niet naar het ziekenhuis.

Ondertussen is gebleken dat CML resistent kan worden tegen Glivec. Het Philadelphiagen kan na verloop van tijd mutaties ontwikkelen, waardoor Glivec minder vat heeft op het kinase. Er is nu een tweede generatie kinaseremmers gemaakt, onder andere dasatinib en nilotinib, die ook gemuteerd kinase aanpakken.

Zou het relatieve succes van Glivec voor herhaling vatbaar zijn? Het lijkt erop. Voor onder andere chronische lymfatische leukemie (CLL) is enkele jaren geleden een nieuwe kinaseremmer beschikbaar gekomen: Imbruvica, met als werkzame stof ibrutinib. Ook dit middel kent een lange geschiedenis, die begint in 1952. Toen beschreef de Amerikaanse kinderarts Ogden Bruton voor het eerst een ernstige immuunziekte, die het gevolg is van een aangeboren genetische afwijking. In 1993 ontdekte men de oorzaak van deze ziekte van Bruton. De zieke kinderen hebben een mutatie in het gen dat codeert voor Brutons tyrosinekinase (BTK). Dit kinase komt alleen voor in B-cellen, de cellen uit het immuunsysteem die antistoffen produceren om bacteriën en andere ziekteverwekkers een kopje kleiner te maken. Het BTK maakt deel uit van een signaalroute die voor B-cellen erg belangrijk is. Dr. Marcel Spaargaren, medisch bioloog bij het AMC, heeft naar deze speciale signaalroute veel onderzoek gedaan. Hij legt uit: ‘B-cellen moeten zich hechten aan plekken in het lichaam waar ze klaargestoomd worden voor hun specifieke taken; dat zijn vooral de lymfklieren en de milt. Dat zijn ook de plekken waar ze zich vermenigvuldigen. De signaalroute waar BTK bij betrokken is, regelt onder andere dat de B-cel zich daar kan hechten en vermenigvuldigen. Zonder BTK lukt dat niet.’

Het Californische Pharmacyclics zag een kans en richtte zich op het ontwikkelen van een BTK-remmer, in de hoop om daarmee de woekerende B-cellen in lymfoom en leukemie te stuiten. De BTK-remmer verbant de B-cellen uit de lymfklieren naar het bloed en daar redden ze het niet. De klinische proeven met Imbruvica waren erg positief en in 2014 kwam het op de markt, als middel tegen CLL en mantelcellymfoom. Ook bij de ziekte van Waldenström is het werkzaam. Nu het een paar jaar in gebruik is, begint zich helaas ook resistentie tegen Imbruvica aan te dienen, net zoals dat bij CML tegen Glivec gebeurde. De farmaceutische industrie probeert met nieuwe kinaseremmers (zoals idelalisib) deze mutaties te omzeilen.

Kinaseremmers hebben het vooruitzicht van patiënten met specifieke vormen van kanker sterk verbeterd. Maar ze genezen de kanker niet. Als de patiënt stopt met het middel, kunnen de kankercellen na verloop van tijd weer de overhand krijgen. Door er dan opnieuw mee te beginnen komt de ziekte weer onder controle. Kinaseremmers behoren zo vooralsnog tot de geneesmiddelen die ertoe bijdragen dat kanker van een dodelijke ziekte een chronische ziekte kan worden.

Reageren? Heel graag. Hou er rekening mee dat het soms even duurt, voordat je reactie hier te zien is.